近日，中國科學(xué)院南海海洋研究所王曉雪研究員團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表題為“Crosstalk between inovirus core gene and accessory toxin-antitoxin system mediates polylysogeny”的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)絲狀原噬菌體編碼的核心基因與共存原噬菌體編碼的毒素-抗毒素(TA)系統(tǒng)間的互作機(jī)制，為理解多重溶原菌的生物學(xué)功能及開發(fā)新型抗菌策略提供了重要的理論依據(jù)。南海海洋研究所2022級博士研究生古嘉瑜為論文第一作者，研究員王曉雪為論文通訊作者。

在自然環(huán)境中，細(xì)菌宿主通常被多個溫和噬菌體侵染，呈現(xiàn)多重溶原，對細(xì)菌宿主的毒力、基因組可塑性及環(huán)境適應(yīng)性具有重要影響。本研究以生物膜模式菌株銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）為研究模型，該菌被兩個核心基因組高度相似的絲狀噬菌體Pf4和Pf6侵染，整合在宿主基因組的不同位點(diǎn)，兩個噬菌體在生物膜形成過程中被激活，參與調(diào)控生物膜發(fā)育與宿主毒力（Guo et al.,Nature Communications 2024;Guo et al.,Cell Reports 2024） 。然而，兩個噬菌體之間如何監(jiān)控細(xì)菌宿主環(huán)境進(jìn)行激活，以及生物膜激活中的競爭與協(xié)作關(guān)系均不明確。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Pf4噬菌體核心區(qū)域的復(fù)制相關(guān)蛋白RepG4可直接結(jié)合并降解共存Pf6噬菌體攜帶的三元TA系統(tǒng)KKP中的抗毒素PfpC，從而激活激酶PfkA/PfkB的毒素毒性。當(dāng)Pf4復(fù)制水平達(dá)到一定閾值時，RepG4的積累引發(fā)宿主細(xì)胞受控死亡，從而限制Pf4過度增殖，并協(xié)調(diào)兩種噬菌體在生物膜成熟階段的有序釋放。

進(jìn)一步研究表明，盡管Pf4與Pf6核心基因組序列高度相似，它們卻演化出截然不同的調(diào)控策略：RepG4通過降解抗毒素以控制噬菌體復(fù)制強(qiáng)度，而Pf6的同源蛋白RepG6因關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)突變（R49C）而不具備該功能，反而可穩(wěn)定PfpC，從而保護(hù)自身免受毒性激活。這一差異化機(jī)制既避免了兩者間的過度競爭，又實(shí)現(xiàn)了對宿主-病毒穩(wěn)態(tài)的協(xié)同維持，有助于增強(qiáng)細(xì)菌在生物膜環(huán)境中的生存與致病能力。

該研究突破了傳統(tǒng)原噬菌體調(diào)控研究中“阻遏蛋白-抗阻遏蛋白”的單一認(rèn)知框架，揭示了原噬菌體核心復(fù)制基因與共存原噬菌體輔助毒素-抗毒素系統(tǒng)間的通訊機(jī)制（圖1）。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對多溶原性微生物生態(tài)適應(yīng)策略的理解，也為未來靶向耐藥性銅綠假單胞菌感染提供了新思路與潛在干預(yù)策略。

本研究工作得到國家自然科學(xué)基金、科技部基礎(chǔ)資源調(diào)查專項(xiàng)、廣東省本土創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等項(xiàng)目資助。

相關(guān)論文信息：Jiayu Gu,Yunxue Guo,Juehua Weng,Shituan Lin,Yabo Liu,Xiaoxue Wang*. Crosstalk between inovirus core gene and accessory toxin-antitoxin system mediates polylysogeny. Nature Communications,2025,16:7268. doi: 10.1038/s41467-025-62378-6.

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62378-6

圖1?噬菌體Pf6的TA系統(tǒng)KKP監(jiān)控Pf4的復(fù)制蛋白實(shí)現(xiàn)兩個噬菌體有序激活釋放